Nach dem Ende des ersten Koalitionskrieges musste das Heilige Römische Reich seine links des Rheins liegenden Gebiete an Frankreich abtreten. Um die weltlichen Fürsten für diesen Verlust zu entschädigen, sollte auf dem Rastatter Kongress, der von 1797 bis 1799 tagte, eine Neuordnung der Gebiete verhandelt werden.
Jedoch kam es noch vor einem Abschluss der Verhandlungen zum Ausbruch des zweiten Koalitionskrieges und so wurde der Kongress abgebrochen.

Da die schon im ersten Koalitionskrieg gegen Frankreich kämpfenden Briten nie einen Frieden geschlossen hatten, war Napoleon 1798 zu einem Ägyptenfeldzug aufgebrochen um die englische Vormachtstellung im Mittelmeerraum zu beenden. Allerdings gelang es den Briten im August 1798 die französische Mittelmeerflotte entscheidend zu schlagen und so Napoleon und seine Truppen in Ägypten zu isolieren.
Nun nahm auch Russland den Krieg gegen Frankreich auf und bekam von den Österreichern ein Durchmarschrecht für seine Truppen. Da Frankreich dies als klaren Bruch des Friedens sah, erklärte es Österreich am 12. März 1799 erneut den Krieg.

Der nun begonnene zweite Koalitionskrieg verlief für die Anti-Frankreich Fraktion anfangs sehr erfolgreich, da die Franzosen in der Schlacht bei Zürich geschlagen werden konnten und das Heilige Römische Reich, mit Ausnahme von Preußen, den Reichskrieg gegen Frankreich erneuerte.
Im weiteren Verlauf konnten große Teile Norditaliens erobert und das im ersten Koalitionskrieg verlorene Königreich Sizilien wiederhergestellt werden.


Die Schlacht bei Zürich, dargestellt vom französischen Maler Francois Bouchot
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Ende 1799 sollte sich der Krieg durch mehrere wichtige Ereignisse entscheidend wenden. Zum einen verließen die Russen aufgrund von Meinungsverschiedenheiten mit Großbritannien das Bündnis und zum anderen kehrte Napoleon aus Ägypten zurück und riss durch einen Staatsstreich die Macht in Frankreich an sich.
In Folge dessen gelang den Franzosen im Laufe des Jahres 1800 mehrere Siege gegen die deutschen Truppen und schließlich im Dezember 1800 ein Waffenstillstand. Im Februar des darauffolgenden Jahres unterzeichnete Kaiser Franz II. in Luneville einen Friedensvertrag zwischen dem Heiligen Römischen Reich deutscher Nation und Frankreich, womit der Krieg für das Reich auch Formal beendet war. Inhaltlich bestätigte der Vertrag die bereits nach dem ersten Koalitionskrieg vereinbarten Gebietsabtretungen und stellte somit erneut die im Rastatter Kongress verhandelten Entschädigungsfragen.

Am 27. April 1803 trat der sogenannte Reichsdeputationshauptschluss in Kraft. Es sollte das letzte bedeutende Gesetz des Heiligen Römischen Reiches werden und hat bis heute Auswirkungen. Mit diesem Gesetz wurde die Auflösung der geistlichen Gebiete beschlossen um den weltlichen Fürsten, für ihre durch den Krieg verursachten Gebietsverluste, einen Ausgleich zu gewähren. Diese als Säkularisation bekannte Maßnahme hatte zur Folge, dass die Deutschen Bundesländer noch heute Ausgleichszahlungen an die evangelische und katholische Kirche in Deutschland leisten müssen (siehe: Zahlen seit Napoleons Zeiten).

In Frankreich hatte sich Napoleon inzwischen selbst zum Kaiser gekrönt und schloss ein Bündnis mit verschiedenen süddeutschen Staaten des Heiligen Römischen Reich deutscher Nation. Als Gegenpol näherte sich Russland wieder an Großbritannien an und schloss am 8. April 1805 ein Bündnis, welches kurze Zeit später mit Österreich, Schweden und Neapel vergrößert wurde. Preußen hingegen verhielt sich weiterhin neutral.
Da das Ziel dieses Bündnisses die Zurückdrängung Frankreichs in seine alten Grenzen war, begann die Koalition im September 1805 mit dem dritten Koalitionskrieg einen neuen militärischen Konflikt. Der erste Angriff fand am 8. September auf das mit Napoleon verbündete Bayern statt. Die österreichischen Truppen konnten bis Ulm vordringen ehe sie von den Franzosen eingeschlossen und besiegt wurden.
Trotz Unterstützung durch Russland wurden die Österreicher von Napoleon weiter zurückgedrängt und mussten Wien am 13. November 1805 Napoleon überlassen. Kaiser Franz II. war kurze Zeit vorher aus der Stadt geflohen und bereitete, vereinigt mit seinen russischen Verbündeten, eine entscheidende Schlacht bei Austerlitz (heute Tschechische Republik) vor.
Diese auch als Drei-Kaiser-Schlacht bekannte Auseinandersetzung gilt als eine der bekanntesten Schlachten der Napoleonischen Kriege und endete trotz zahlenmäßiger Unterlegenheit mit einem großen Sieg Napoleons.


Napoleon Bonaparte während der Schlacht von Austerlitz am 02. Dezember 1805
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Nun war der Untergang des Reiches so gut wie besiegelt. Napoleon diktierte im Frieden von Preßburg harte Bedingungen an Österreich und stattete seine Verbündeten deutschen Länder (Württemberg, Baden und Bayern) mit voller Souveränität aus.
Anfang 1806 bestimmte der Erzbischof von Regensburg (Karl Theodor von Dalberg), seinerzeit Reichserzkanzler, den Halbonkel Napoleons (Joseph Fesch) zu seinem Nachfolger. Im Falle seines Todes wäre somit ein Verwandter des französischen Kaisers zum neuen Erzkanzler des Heiligen Römischen Reich deutscher Nation geworden. Kaiser Franz II. protestierte zwar gegen dieses Vorhaben, blieb aber letztlich ungehört.

Am 12. Juli 1806 gründeten die verbündeten deutschen Fürstentümer Napoleons mit dem Rheinbund eine Konföderation deutscher Staaten. Wenige Wochen später erklärten sie ihren Austritt aus dem Heiligen Römischen Reich. Etwa zeitgleich wurde in den unter schwedischer Herrschaft stehenden Reichsteilen (Schwedisch-Pommern) die schwedische Verfassung eingeführt.
Frankreich stellte Kaiser Franz II. nun ein Ultimatum, dass er bis zum 10. August als Kaiser des Reiches abzudanken hatte. Andernfalls würden französische Truppen erneut in Österreich einmarschieren. Nach harten Verhandlungen mit dem französischen Gesandten, der formell bestätigte, dass Napoleon nicht die Reichskrone übernehmen und Österreichs Unabhängigkeit anerkennen würde, willigte der Kaiser ein abzudanken. Am 6. August verkündete er das Ende des Heiligen Römischen Reich deutscher Nation.
Obwohl hierzu juristisch gesehen eigentlich die Zustimmung des Reichstags von Nöten gewesen wäre gab es keine Macht und keinen Willen etwas dagegen zu tun. Passend hierzu schrieb Goethe als er auf seiner Rückreise von Karlsbad davon erfuhr:

"Der Zwiespalt des Bedienten und Kutschers auf dem Bocke habe die Reisegesellschaft mehr in Leidenschaft versetzt als die Spaltung des Römischen Reichs".

1923 veröffentlichte der antidemokratische Nationalist Arthur Moeller van den Bruck eine Schrift in der er das Heilige Römische Reich deutscher Nation als das "Erste Reich" bezeichnete und das von 1871 bis 1918 existierende Kaiserreich als das "Zweite Reich". Seiner Meinung nach sollte noch ein drittes Reich folgen in dem sich der Nationalismus mit dem Sozialismus verbindet.
Die Bezeichnung "Drittes Reich" ist heute fast überall gebräuchlich und das obwohl nur die wenigsten wissen wie diese Zählung zustande kommt und was es mit dem "Ersten Reich" auf sich hatte.